Новые успехи в генной терапии синдрома Ашера

  •  

    По мнению ВОЗ, потеря слуха, иногда связанная с другими нарушениями, такими как дефекты вестибудярного аппарата, является наиболее частым сенсорным дефицитом, затрагивающим более 280 миллионов человек во всем мире. Во Франции один ребенок в возрасте 700 лет рождается с тяжелой или глубокой потерей слуха, и каждый из каждых 1000 человек потеряет чувство слуха до взрослой жизни.

    За последние 20 лет ученые добились значительного прогресса в расшифровке генетического происхождения врожденной наследственной потери слуха, что обычно вызвано дисфункцией внутреннего уха. На сегодняшний день мутации в более чем 100 генах связаны с дефектами внутреннего уха, и, по оценкам, мутации в более чем 100 генах могут вызывать генетические формы глухоты.

    Различные наследственные формы потери слуха включают синдром Ашера типа 1 (USH1), особенно тяжелую клиническую форму глухоты и слепоты и, в частности, генетическую форму USH1G.  Тип 1 встречается с частотой 3-6 на 100 тысяч человек, сопровождается врождённой глубокой тугоухостью или полной глухотой и нарушением вестибулярных функций.  Синдром USH1G обусловлен мутациями в гене, кодирующем белок scaffold, который необходим для сцепления пучка волос внутренних клеток волоса уха.

    Пациенты с потерей слуха и вестибулярной дисфункцией в настоящее время оснащены слуховыми протезами и могут получать реабилитационную терапию, но результаты варьируются. Одной из возможных альтернатив для лечения таких наследственных дефектов внутреннего уха является генная терапия. Этот подход влечет за собой передачу здоровой (не мутантной) копии дефектного гена для восстановления экспрессии пропавшего белка. До сих пор попытки генной терапии приводили лишь к частичным улучшениям слуха на мышиных моделях конкретных форм глухоты человека, которые не включали серьезные аномалии в структуре волосковых клеток.

    В этом контексте ученым из Института Пастера, Инсерма, CNRS, Collège de France, Университета Pierre et Marie Curie и Университета Клермона Оверни удалось добиться восстановления слуха и вестибулярных функций в мышиной модели синдрома USH1G с использованием генной терапии. С одной локальной инъекцией гена USH1G сразу после рождения ученые обнаружили восстановление структуры и механосенсорной функции пучков внутренних ушей - глубоко поврежденных до рождения - в результате длительное частичное восстановление слуха и полное восстановление вестибулярных функций у этих мышей. Эти результаты неожиданно устанавливают, что внутренние дефекты уха из-за крупных морфогенетических аномалий пучка волос могут быть отменены даже после рождения с долговременной эффективностью путем генной терапии.

    Ученые инъецировали ген USH1G во внутреннее ухо с использованием безобидного вируса AAV8, который позволил им конкретно нацелиться на волосковые клетки. Выражение терапевтического гена было обнаружено через 48 часов после инъекции. Команда продемонстрировала, что одна инъекция для восстановления производства и локализации недостающего белка в волосковых клетках успешно улучшает функции слуха и баланса у молодых мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что терапевтический белок мог нормально взаимодействовать с его связывающими партнерами среди молекулярного комплекса USH1 (белки кадгерин 23, протокадгерин 15, миозин VIIA), как требуется для того, чтобы механоэлектрический аппарат трансдукции пучка волос функционировал правильно ,

    Как объясняет Saaïd Safieddine, директор по исследованиям CNRS в Институте Пастер и один из соавторов исследования с профессором Кристиной Пети (руководитель отдела слуховых аппаратов и физиологии в Институте Пастер), «мы только что показали, что это можно частично исправить конкретную форму наследственной потери слуха, сопровождаемую проблемами вестибулярного аппарата, используя локальную генную терапию, выполненную после эмбриогенеза уха, на который в первую очередь влияет мутация, ответственная за расстройство. Это говорит о том, что временное окно для эффективного лечения синдрома USH1 использование генной терапии может быть больше, чем предполагалось первоначально ».

    Это исследование представляет собой значительный шаг к разработке клинических испытаний генной терапии для лечебного лечения наследственной глухоты и потери вестибулярных функций у людей.

    Подробнее: https://www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170922111703.htm